La pregunta «¿para qué sirve?» puede tardar setenta años en responderse

A fines de la década de 1940, en Buenos Aires, mis colaboradores y yo intentábamos purificar un factor que la levadura necesitaba para transformar la galactosa. Trabajábamos, como dije en Estocolmo, «en condiciones bastante pobres». Aquel concentrado absorbía la luz ultravioleta como la adenosina, aunque no del todo. Una mañana Ranwel Caputto llegó con una revista que mostraba el espectro de la uridina: era idéntico al nuestro. Así apareció el primer azúcar-nucleótido, la uridina difosfato glucosa. Durante años fue un chiste del laboratorio preguntarnos: «¿Para qué sirve la UDP-glucosa?»^[3]

Hoy, en el simposio presidencial del congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), en Madrid, se presentan los resultados de un ensayo que responde, de lejos, a esa clase de preguntas^[2]. Moderna y Merck (MSD fuera de los Estados Unidos y Canadá) probaron intismeran autogene, una vacuna de ARN mensajero hecha a medida de cada paciente (las empresas la llaman terapia individualizada de neoantígenos), en 1.137 personas a las que se les había extirpado por completo un melanoma de estadio IIB a IV. Dos de cada tres recibieron la vacuna más pembrolizumab (Keytruda), un medicamento que libera los frenos del sistema inmunitario; el resto, placebo más pembrolizumab. Con una mediana de seguimiento de 24,6 meses, el riesgo de recaída o muerte fue un 42% menor con la vacuna (cociente de riesgos 0,58). A los dos años seguía vivo y sin recaída el 82,2% de quienes recibieron la vacuna y el 70,0% de quienes recibieron solo pembrolizumab^[1].

Una receta escrita con nucleótidos

Se secuencia el ADN del tumor y el del tejido sano del mismo paciente, y se eligen hasta 34 neoantígenos: fragmentos de proteína que solo tiene el cáncer de esa persona. Con esa receta se sintetiza un ARN mensajero que, una vez inyectado, las propias células traducen para que el sistema inmunitario aprenda a reconocer el tumor^[1].

Nada de eso se pensó para el melanoma. El ARN se escribe con cuatro letras, A, U, G y C; la U es el uracilo, la base de la uridina que nos sorprendió en aquel espectro. Hubo que aprender a fabricar ARN fuera de la célula y entender por qué inflamaba. Katalin Karikó y Drew Weissman publicaron en 2005 que modificar químicamente sus bases casi eliminaba esa reacción. Según el comité que los premió con el Nobel en 2023, Karikó tuvo dificultades para convencer a quienes financiaban investigación de que su proyecto importaba; quince años después, su hallazgo fue decisivo para las vacunas contra el COVID-19^[4].

Lo que parecía inútil

La pregunta «¿para qué sirve?» es legítima; lo que está mal es exigir la respuesta enseguida. La UDP-glucosa resultó donar la glucosa con la que se fabrican la trehalosa y la sacarosa, e interviene en la síntesis del glucógeno^[5], y de esa familia de moléculas aprendimos cómo la célula arma sus azúcares. Nadie podía prever en 1950 que entender los nucleótidos llevaría a escribir, con ellos, instrucciones para el sistema inmunitario. Quien financia ciencia básica no compra un producto: compra la posibilidad de entender algo que todavía nadie sabe usar.

Un país con pocos recursos no puede pagar todo, y no hace falta. Hace falta elegir bien a las personas, darles continuidad y juzgarlas por lo que descubren. Nuestro trabajo se sostuvo con una fundación privada, la Fundación Campomar, con instituciones argentinas y con fondos de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos y de la Fundación Rockefeller^[3]. Mi propia formación pasó por Cambridge, por el laboratorio de Carl Cori en Saint Louis y por la Universidad de Columbia^[5], y la estructura que propusimos para la UDP-glucosa la confirmó por síntesis, unos cinco años después, el grupo de Alexander Todd en Cambridge^[3]. La ciencia es un intercambio que no conoce aduanas.

Trabajar en la frontera

Esta vacuna la desarrollan dos empresas extranjeras, pero el registro del ensayo lista seis centros en la Argentina entre sus sitios^[7]. Es la forma actual de lo que nos tocó a nosotros: no hace falta inventarlo todo en casa para estar en la frontera. Un país que participa en los ensayos y forma a quienes saben leerlos tiene médicos e investigadores que trabajan con lo más nuevo y que pueden juzgar por sí mismos cuándo un resultado merece llegar a sus enfermos.

Lo que todavía no sabemos

Conviene no adelantarse. Los datos de supervivencia global no están maduros: las empresas dicen ver una tendencia favorable, pero el ensayo sigue para medirla. En los primeros seis meses, mientras se completaba el esquema de dosis, los dos grupos no se diferenciaron (cociente de riesgos 0,99). Los efectos adversos de grado 3 a 5 atribuidos al tratamiento fueron parecidos, 14,2% contra 13,4%, y la fiebre afectó a más de la mitad de quienes recibieron la vacuna. El tratamiento no está aprobado: las compañías dicen que están en conversaciones con los reguladores, y el trabajo fue aceptado en The New England Journal of Medicine^[1].

Al recibir el premio en Estocolmo parafraseé a Churchill: «nunca he recibido tanto por tan poco»^[6]. Lo dije por modestia, pero sirve también como balance de la investigación básica. Nuestra UDP-glucosa no llevó a esta vacuna; pero un frasco de levadura, un espectrofotómetro y una pregunta que parecía ociosa formaban parte de la química de los nucleótidos que, más de setenta años después y en manos de otros, empieza a enseñarle a un cuerpo a reconocer su propio tumor.